先天性心臟病合併肺動脈高壓的治療進展

肺動脈高壓總的治療目標是改善患者的生活品質， 提高生存率。 為達到治療目標， 最重要的是病因治療。 先天性心臟病合併肺動脈高壓的病因從根本上講， 是由於先天存在的心內缺損， 所以治療原發病， 儘早手術修補缺損是徹底糾正肺動脈高壓的重要手段。 但是肺動脈高壓可發生於先天性心臟病演變過程的各個階段， 並且肺血管病變的程度是臨床過程和外科治療可行性的重要決定因素， 晚期嚴重的肺血管病變是不可逆的， 在外科矯治術後仍會進展， 危及生命。 因此， 積極尋求有效途徑，

減緩或改善高肺血流所致肺血管結構重建和肺動脈高壓的形成， 對於先天性心臟病患者手術的成功及其預後的改善甚為重要。 目前肺動脈高壓的內科治療主要包括以下幾方面：

（一）一般治療

1．積極治療原發病， 儘早手術

2．吸氧

吸氧可以減輕肺血管痙攣， 降低肺血管阻力， 而對體循環影響不大。 一般來講， 給氧時間越長越好， 但是常時間吸入高濃度氧會導致肺損傷。 因此， 吸氧一般用於治療急性肺動脈高壓和低氧血症。

3．機械通氣

在臨床上， 酸中毒會導致肺血管強烈收縮， 加重肺動脈高壓。 過度機械通氣可糾正酸中毒， 降低肺血管阻力和肺動脈壓力。 但是機械通氣僅在短期內用於急性肺動脈高壓的治療， 如果使用不當會導致氣壓傷和氧中毒等。

（二）藥物治療

目前治療肺動脈高壓的藥物主要是血管擴張劑。 自20世紀40年代發現靜脈使用妥拉蘇林能夠同時降低體、肺循環壓力以來， 血管擴張劑得到了廣泛的應用。 從20世紀80年代的鈣通道阻滯劑和前列環素到90年代以NO為代表的選擇性肺血管擴張劑的研究為肺動脈高壓的治療開拓了新的途徑。

1．腎上腺素受體阻滯劑

妥拉蘇林作為非選擇性a腎上腺素受體阻滯劑， 能夠擴張肺血管， 從而降低肺動脈壓力。 但是它在降低肺動脈壓力的同時也使體循環血壓明顯下降， 而且當血容量不足時， 可使心室充盈壓下降， 心排出量降低， 並且妥拉蘇林作用時間短暫， 需長時間維持靜點。

2．鈣通道阻滯劑

研究表明， 不同的鈣通道阻滯劑對心臟和血管具有不同的作用強度和選擇性。 硝苯吡啶（心痛定）為主要作用於血管平滑肌的鈣通道阻滯劑， 對外周血管和肺血管都具有較強的擴張作用， 可使先天性心臟病患者肺血管阻力及肺動脈壓力下降。 此外， 體外實驗表明， 鈣通道阻滯劑可以抑制各種生長因數（如鹼性成纖維細胞生長因數和PDGF等）的促血管平滑肌細胞增殖作用， 提示鈣通道阻滯劑可能對肺血管結構重建具有間接抑制作用， 但是目前尚無長期應用鈣通道阻滯劑緩解肺血管重建的報導。 鈣通道阻滯劑具有負性肌力作用， 多數先天性心臟病患兒不能長時間耐受， 這限制了其在臨床的應用。

3．磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）抑制劑

氨力農是特異性PDE III的抑制劑， 通過阻止cAMP的降解， 使血管平滑肌細胞內cAMP含量增加， 從而減少了肌漿網鈣離子的釋放， 使血管平滑肌舒張。 研究發現， 氨力農具有選擇性擴張肺血管的作用， 這種作用取決於患者的肺動脈壓力和肺血管阻力的大小。 對於左向右分流型先天性心臟病合併肺動脈高壓的患者， 氨力農具有顯著的選擇性擴張肺血管的作用。 此外， 氨力農還具有正性肌力和改善心室舒張的功能。

特異性PDE V抑制劑， 通過使胞漿中cGMP水準升高， 可以舒張血管， 抑制平滑肌細胞增殖。 有實驗報導， 應用特異性PDE V抑制劑可以緩解大鼠肺血管結構重建和肺動脈高壓的形成， 而對於體循環壓力無明顯影響。 目前此藥尚未用於臨床。

4．ETA受體拮抗劑

BQ-123是最早應用於肺動脈高壓的選擇性ETA受體拮抗劑， 它可以緩解大鼠肺血管結構重建和肺動脈高壓的形成。 但是BQ-123不能口服， 而且半衰期短， 需持續靜脈點滴， 限制了其應用。 最近發現其它幾種可以口服、每天只需一次的ETA受體拮抗劑也同樣具有抑制肺動脈高壓形成的作用。 Prendergast等觀察了3例先天性心臟病術後合併肺動脈高壓的嬰兒對靜脈持續點滴BQ-123的反應， 結果發現， BQ-123靜點可以降低肺動脈壓力， 改善肺血流動力學指標， 但是同時也使體動脈壓力和動脈血氧飽和度降低。 因此， 對於ETA的臨床應用尚需大樣本研究。

5．ACEI和AT受體拮抗劑

ACEI通過抑制血管緊張素轉化酶， 減少AT-II的生成， 產生舒張血管和抑制血管平滑肌細胞增殖的作用。 AT受體拮抗劑通過抑制AT-II作用的發揮具有與ACEI相似的作用。ACEI不僅能夠使肺動脈壓力下降，而且還可以緩解肺血管結構重建的形成，這已為眾多學者所公認，並已在臨床廣泛應用。但是，ACEI對不同患者效果不同，如應用不當反而會加重病情。綜合Webster等的研究結果，①在左向右分流型先天性心臟病早期，肺血管阻力無明顯增高而又伴隨心力衰竭時，應用ACEI最合適。因為ACEI對肺血管的舒張作用遠遠小於體循環，此時使用ACEI可以降低異常增高的體循環阻力而不改變肺循環阻力，從而減少左向右分流量，減緩肺動脈高壓的形成。②當僅有肺動脈高壓而無心力衰竭時，則不宜使用ACEI。此時肺循環阻力高，但體循環阻力不高，ACEI不僅不能減少左向右分流量和改善血流動力學，而且可能會使病情惡化。③當左向右分流型先天性心臟病發展到梗阻性肺動脈高壓階段，則更不宜使用ACEI。此時ACEI會導致右向左分流增加，血氧飽和度降低，加重缺氧。

5．前列腺素類藥物

臨床資料顯示，PGE1能夠使先天性心臟病合併肺動脈高壓患者術前的血流動力學指標明顯改善，在術前和術後降低患者肺動脈壓力。但是，PGE1為非選擇性血管擴張劑，在降低肺動脈壓力的同時，使體循環壓力明顯下降，這極大地限制了其臨床應用。

近幾年，PGI2及其類似物開始應用於臨床治療肺動脈高壓，並且顯示了較好的應用前景。Rosenzweig等報導了20例先天性心臟病術前或術後合併肺動脈高壓的患者，以常規治療無效，加用PGI2長期治療，結果患者生存品質和血流動力學指標明顯改善，肺動脈平均壓降低21％，大多數沒有發生艾森曼格綜合症，這提示PGI2除了有血管擴張的作用以外，可能還具有抑制增殖的作用，長期應用PGI2可能會緩解肺血管結構病變，改善患者生存品質。PGI2半衰期很短，並且價格昂貴，這使其長期應用較為困難。新近發現霧化吸入PGI2具有高選擇性的肺循環擴張作用，並且應用方便，可能會成為今後肺動脈高壓治療領域的一個熱點。

AT受體拮抗劑通過抑制AT-II作用的發揮具有與ACEI相似的作用。ACEI不僅能夠使肺動脈壓力下降，而且還可以緩解肺血管結構重建的形成，這已為眾多學者所公認，並已在臨床廣泛應用。但是，ACEI對不同患者效果不同，如應用不當反而會加重病情。綜合Webster等的研究結果，①在左向右分流型先天性心臟病早期，肺血管阻力無明顯增高而又伴隨心力衰竭時，應用ACEI最合適。因為ACEI對肺血管的舒張作用遠遠小於體循環，此時使用ACEI可以降低異常增高的體循環阻力而不改變肺循環阻力，從而減少左向右分流量，減緩肺動脈高壓的形成。②當僅有肺動脈高壓而無心力衰竭時，則不宜使用ACEI。此時肺循環阻力高，但體循環阻力不高，ACEI不僅不能減少左向右分流量和改善血流動力學，而且可能會使病情惡化。③當左向右分流型先天性心臟病發展到梗阻性肺動脈高壓階段，則更不宜使用ACEI。此時ACEI會導致右向左分流增加，血氧飽和度降低，加重缺氧。

5．前列腺素類藥物

臨床資料顯示，PGE1能夠使先天性心臟病合併肺動脈高壓患者術前的血流動力學指標明顯改善，在術前和術後降低患者肺動脈壓力。但是，PGE1為非選擇性血管擴張劑，在降低肺動脈壓力的同時，使體循環壓力明顯下降，這極大地限制了其臨床應用。

近幾年，PGI2及其類似物開始應用於臨床治療肺動脈高壓，並且顯示了較好的應用前景。Rosenzweig等報導了20例先天性心臟病術前或術後合併肺動脈高壓的患者，以常規治療無效，加用PGI2長期治療，結果患者生存品質和血流動力學指標明顯改善，肺動脈平均壓降低21％，大多數沒有發生艾森曼格綜合症，這提示PGI2除了有血管擴張的作用以外，可能還具有抑制增殖的作用，長期應用PGI2可能會緩解肺血管結構病變，改善患者生存品質。PGI2半衰期很短，並且價格昂貴，這使其長期應用較為困難。新近發現霧化吸入PGI2具有高選擇性的肺循環擴張作用，並且應用方便，可能會成為今後肺動脈高壓治療領域的一個熱點。