Advertisiment
介紹
缺少妊娠期血栓栓塞診斷和抗凝治療利弊的研究。 在最近發表的文章裡， 我們系統地回顧了妊娠期和產褥期深靜脈栓塞和肺栓塞的診斷並提出了診斷策略。 本文是針對妊娠相關的靜脈血栓栓塞的治療策略進展。 由於缺乏相應的研究資料， 治療策略主要是從非妊娠患者的研究中推斷出來，
Advertisiment
實驗室檢查和生物標記物
在抗凝治療之前和初期， 常規的血液檢查參數， 如全血細胞計數、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間(aPTTs)、肝腎功能檢查及電解質應進行測試， 以排除嚴重凝血障礙和排除肝腎功能不全。 儘管沒有特異的資料可用于孕婦、但已證實為子癇前期的婦女中腦鈉肽（BNP）和N末端肽（NT－腦鈉素前體）和心臟肌鈣蛋白I或T的檢查結果可以識別患者右心室功能受損或心肌損害以及增加早期死亡的風險。 這些婦女需要特別護理和密切監測，
Advertisiment
妊娠期的抗凝治療
推薦1–肝素不能通過胎盤屏障。 因此可以作為妊娠期靜脈血栓栓塞治療的藥物選擇。 通常來說， 根據體重調整的充分劑量的低分子肝素皮下注射優於普通肝素。 根據目前的證據， 對於無併發症的妊娠相關的靜脈血栓栓塞不支援常規使用維生素K拮抗劑， 新型口服抗凝藥， 磺達肝素和依諾肝素。 然而， 如果肝素由於副作用影響有禁忌的話， 磺達肝素和依諾肝素是一種治療選擇。
低分子肝素–每日一次或兩次的劑量
表1 低分子肝素–1次/日或2次/日的給藥方案
推薦2-根據體重調整充分劑量的低分子肝素每日一次或二次給藥方案治療妊娠期急性靜脈血栓栓塞是可行的。
Advertisiment
低分子肝素-維持治療
推薦3-因為沒有研究比較妊娠患者充分劑量與改良劑量的低分子肝素用藥方案優劣， 目前尚不清楚是否充分治療劑量的低分子肝素可以減少到一個中間劑量以便為繼續妊娠的孕婦提供靜脈血栓栓塞的二級預防。 特別是， 減少劑量應考慮降低孕婦妊娠期間出血或靜脈血栓栓塞復發的風險。
妊娠期使用低分子肝素的監測
表2. 孕期監測抗Xa因數的水準
表3.普通肝素劑量調整的推薦。
Advertisiment
推薦4-根據目前的證據， 不推薦使用常規aXa檢查的方法監測妊娠期間低分子肝素治療劑量。 臨床終點研究評估強烈需要弄清楚是否孕婦會真的從低分子肝素的監測和劑量調整策略中受益， 減少復發靜脈血栓栓塞和出血併發症的風險。 然而， aXa水準的測量可能有助於復發風險很高的靜脈血栓栓塞患者， 萬一治療失敗的情況下（例如儘管足夠的劑量靜脈栓塞仍復發）， 或出血併發症發生。 當婦女極端體重（即＜50或＞100公斤）伴腎功能不全者， aXa的水準測定也要考慮。 我們推薦在分娩過程中對妊娠相關靜脈血栓栓塞婦女中抗凝血酶缺乏患者的抗凝治療使用aXa的水準測定和調整劑量以達到治療aXa的水準。
普通肝素的抗凝治療
當低分子肝素不能使用或普通肝素優於低分子肝素，例如：妊娠36周以上的急性靜脈血栓栓塞，疑似大面積的肺栓塞，有高風險出血併發症的或嚴重腎功能損壞。當給予治療劑量的普通肝素，推薦負荷量（例如80 U/kg)，接下來繼續靜脈輸注（例如18 U/kg) 實現1.5到2.5倍延長的aPTT。使用普通肝素要求監測aPTT，aPTT水準對應0.3-0.7 U/mL 的aXa水準，負荷量的4-6小時必須監測aPTT，接下來的監測見表3。當aPTT水準在治療範圍內，至少每日檢查一次。
血小板的檢測
目前的指南沒有提出常規的血小板檢查。然而，接受普通肝素治療超過5天的術後患者在治療的第4-14天中每2-3天行血小板監測。
分娩期的抗凝治療
表4. 使用治療劑量抗凝藥的患者椎管內麻醉。根據歐洲麻醉學會推薦使用治療劑量的抗凝治療沒有從置管前和移管後使用的最小時間間隔：因為抗凝劑在2個半衰期後仍有25%的剩餘抗凝活性，具有減少的防血栓形成和降低出血的風險，通常允許使用椎管內麻醉。在4至5個半衰期後，抗凝劑剩餘的活性預計將低至3.1%-6.2%。在嚴重腎功能損害的情況下，半衰期大幅延長。
推薦5-在分娩發動前或引產前以及剖宮產前至少24小時，低分子量肝素的治療應該停止。當APTT正常時，治療劑量的低分子肝素停藥至少24小時後或靜脈輸注普通肝素治療至少停止4-6小時後，椎管內麻醉才可以操作。已接受椎管內麻醉的抗凝治療的婦女應密切監測脊髓內血腫的發生。
產褥期抗凝
推薦6-可以在產褥期繼續使用LMWH抗凝治療或切換到華法令，有重疊的階段，需要頻繁監測INR。
靜脈血栓栓塞二級預防的持續時間
推薦7-通過現行指南中靜脈血栓栓塞相關風險推薦的推斷，我們發現急性靜脈血栓栓塞的孕婦應抗凝治療最少3個月，至少在整個妊娠期和產後6周。
母體抗凝治療的風險
准媽媽的風險主要是靜脈血栓栓塞復發和出血併發症，特別是妊娠期間。肝素還可引起其他併發症，如疼痛和注射部位損傷、皮膚過敏反應，肝素誘導的血小板減少症，肝素誘導的骨質疏鬆症，應當長期管理。
靜脈血栓栓塞的復發和出血風險
表5. 妊娠期急性靜脈血栓栓塞的肝素治療方案和結局
肝素誘導的血小板減少症
推薦8-肝素誘導的血小板減少症在妊娠婦女是非常罕見的。孕婦疑似有肝素誘導的血小板減少症，諮詢血液科專家或有經驗的血栓專家確定是否使用替代的抗凝血劑，如依諾肝素或磺達肝素。
肝素誘導的皮膚過敏反應
肝素誘導的皮膚反應主要由遲髮型過敏反應引起的（DTH;稱IV型過敏反應）肝素引起的遲發性過敏反應比以前認為的更多見，在超過20％的妊娠期肝素治療的婦女中觀察到。患者常在肝素注射部位出現瘙癢性紅斑或紅斑。如果在懷孕期間出現皮膚過敏反應，最務實的選擇似乎是切換到另一個肝素。然而，肝素之間的交叉反應性較高（33%-73％），已證明具有高分子量的肝素更可能誘發皮膚過敏反應. 在交叉反應的情況下，可考慮依諾肝素或磺達肝素的替代抗凝治療。
肝素誘導的骨折疏鬆
所謂妊娠相關的骨質疏鬆症是罕見的，被認為是多因素的，與飲食因素（例如，低鈣攝入量和維生素D不足）和遺傳因素（例如，維生素D或雌激素受體基因多態性）有關。使用肝素也可能增加骨吸收的速度。肝素相關的骨質疏鬆性骨折在2%-5%的長期肝素治療的患者中觀察到，普通肝素和低分子肝素都有潛在的骨量產生減少和增加骨折的風險，然而，低分子肝素的骨折風險大幅降低，因為低分子肝素對成骨細胞和破骨細胞親和力低。儘管有妊娠期和產褥期使用低分子肝素導致骨質疏鬆症狀的零星報導， 但低分子肝素仍被認為象普通肝素一樣至少是安全和有效的，在大多數有使用肝素指征的長期治療中取代了普通肝素。是否預防性補鈣使孕婦避免使用肝素引起的骨質疏鬆，降低骨折的風險尚未研究。
抗凝治療中的胎兒風險
妊娠期考慮使用抗凝治療，胎兒的安全是一個重要的問題。肝素不通過胎盤，因此對胎兒出血風險沒有影響，普通肝素也不出現在母乳中，母乳中可發現少量的低分子肝素。磺達肝素是一種人工合成的五糖因數Xa抑制劑，像低分子肝素一樣，通過高親和力與抗凝血酶的可逆結合發揮作用。維生素K拮抗劑可通過胎盤，妊娠的頭三個月香豆素暴露可導致嚴重的胎兒畸形。華法林和醋硝香豆素可用于哺乳期婦女。其他抗凝劑都不宜使用。
威脅生命的子癇前期治療選擇
溶栓治療
推薦9-因為母兒可能的風險，妊娠期系統的溶栓治療僅應當用於威脅生命的子癇前期的治療。
下腔靜脈濾器
推薦10-妊娠相關的靜脈血栓栓塞不推薦使用下腔靜脈濾器除非使用足量抗凝劑仍復發的子癇前期或抗凝治療存在嚴重的禁忌證患者。
有威脅的下肢的深靜脈血栓治療選擇
推薦11-因為早期血栓清除以免後期廣泛的深靜脈栓塞的報導很少，介入或手術取栓應僅視為當下肢深靜脈血栓形成（即股豆腫）操作。因此，大多數情況下與妊娠相關的靜脈血栓，抗凝藥物治療仍然是首選的治療方法。
妊娠相關的靜脈血栓栓塞的長期預後
血栓後綜合征
由於妊娠相關深靜脈栓塞往往涉及髂靜脈、股靜脈，很多範圍大的深靜脈血栓女性有長期後遺症。長期使用低分子肝素的好處是髂靜脈不易形成栓塞，儘管這一資料來自非妊娠患者，但妊娠期深靜脈栓塞中髂靜脈栓塞更常見。缺乏妊娠相關的靜脈血栓栓塞長期預後的臨床資料。（PTS）血栓後綜合征的典型症狀是持久的腿部腫脹，疼痛，痙攣，沉重感，感覺異常，色素沉著，靜脈擴張，有時明顯的潰瘍，可出現在急性血栓事件發生後數月或數年。非妊娠患者，血栓後綜合征與靜脈栓塞復發增加相關。非妊娠期，血栓後綜合征的臨床症狀持續存在25-50%的下肢深靜脈血栓後的病例，大約5-10%報導有嚴重的血栓後綜合征。
壓迫治療
推薦12-壓迫治療涉及推薦使用繃帶壓迫或彈力襪壓迫，至少在整個妊娠期和產褥期，因為在早期階段可減輕症狀和防止以後的後遺症如血栓後綜合征。基於非妊娠人群的資料，如果血栓後綜合征的症狀持續，近端深靜脈血栓的壓迫治療應持續至少2年甚至更長的時間。
圖2 孕期及圍產期抗凝治療建議
結論因為缺乏足夠的研究資料，妊娠相關的靜脈栓塞只能從小樣本的觀察資料和非妊娠患者的指南中推斷。在現有的證據基礎上，根據體重調整的充分劑量的低分子肝素是妊娠期抗凝治療的選擇。每日一次或二次的低分子肝素都是可以的，但是每日二次的低分子肝素似乎更明智，特別是圍產期。目前尚不清楚是否根據因數Xa活性調整劑量有什麼益處。分娩時的處理值得特別的長按和取決於靜脈血栓栓塞的診斷時間和預產期之間的時間間隔。特別是，如果足月出現靜脈血栓栓塞的表現，分娩應由經驗豐富的多學科團隊參與。目前使用的不同抗凝管理策略總結在圖2。我們的結論是迫切需要精心設計的前瞻性研究來比較妊娠相關的靜脈血栓栓塞的不同處理方法。
縮寫：
aPTT 活化部分凝血活酶時間
aXa 抗Xa因數水準
BNP 腦鈉肽
DTH 遲髮型過敏反應
DVT 深靜脈血栓
GCS 彈力襪
HIT 肝素誘導的血小板減少症
LMWH 低分子肝素
NOAC 新型口服抗凝藥
PE 肺栓塞
PPH 產後出血
PTS 血栓後綜合征
rt-PA 重組組織型纖溶酶原啟動劑
UFH 普通肝素
VKA 維生素K拮抗劑
VTE 靜脈血栓栓塞症
普通肝素的抗凝治療
當低分子肝素不能使用或普通肝素優於低分子肝素，例如：妊娠36周以上的急性靜脈血栓栓塞，疑似大面積的肺栓塞，有高風險出血併發症的或嚴重腎功能損壞。當給予治療劑量的普通肝素，推薦負荷量（例如80 U/kg)，接下來繼續靜脈輸注（例如18 U/kg) 實現1.5到2.5倍延長的aPTT。使用普通肝素要求監測aPTT，aPTT水準對應0.3-0.7 U/mL 的aXa水準，負荷量的4-6小時必須監測aPTT，接下來的監測見表3。當aPTT水準在治療範圍內，至少每日檢查一次。
血小板的檢測
目前的指南沒有提出常規的血小板檢查。然而，接受普通肝素治療超過5天的術後患者在治療的第4-14天中每2-3天行血小板監測。
分娩期的抗凝治療
表4. 使用治療劑量抗凝藥的患者椎管內麻醉。根據歐洲麻醉學會推薦使用治療劑量的抗凝治療沒有從置管前和移管後使用的最小時間間隔：因為抗凝劑在2個半衰期後仍有25%的剩餘抗凝活性，具有減少的防血栓形成和降低出血的風險，通常允許使用椎管內麻醉。在4至5個半衰期後，抗凝劑剩餘的活性預計將低至3.1%-6.2%。在嚴重腎功能損害的情況下，半衰期大幅延長。
推薦5-在分娩發動前或引產前以及剖宮產前至少24小時，低分子量肝素的治療應該停止。當APTT正常時，治療劑量的低分子肝素停藥至少24小時後或靜脈輸注普通肝素治療至少停止4-6小時後，椎管內麻醉才可以操作。已接受椎管內麻醉的抗凝治療的婦女應密切監測脊髓內血腫的發生。
產褥期抗凝
推薦6-可以在產褥期繼續使用LMWH抗凝治療或切換到華法令，有重疊的階段，需要頻繁監測INR。
靜脈血栓栓塞二級預防的持續時間
推薦7-通過現行指南中靜脈血栓栓塞相關風險推薦的推斷，我們發現急性靜脈血栓栓塞的孕婦應抗凝治療最少3個月，至少在整個妊娠期和產後6周。
母體抗凝治療的風險
准媽媽的風險主要是靜脈血栓栓塞復發和出血併發症，特別是妊娠期間。肝素還可引起其他併發症，如疼痛和注射部位損傷、皮膚過敏反應，肝素誘導的血小板減少症，肝素誘導的骨質疏鬆症，應當長期管理。
靜脈血栓栓塞的復發和出血風險
表5. 妊娠期急性靜脈血栓栓塞的肝素治療方案和結局
肝素誘導的血小板減少症
推薦8-肝素誘導的血小板減少症在妊娠婦女是非常罕見的。孕婦疑似有肝素誘導的血小板減少症，諮詢血液科專家或有經驗的血栓專家確定是否使用替代的抗凝血劑，如依諾肝素或磺達肝素。
肝素誘導的皮膚過敏反應
肝素誘導的皮膚反應主要由遲髮型過敏反應引起的（DTH;稱IV型過敏反應）肝素引起的遲發性過敏反應比以前認為的更多見，在超過20％的妊娠期肝素治療的婦女中觀察到。患者常在肝素注射部位出現瘙癢性紅斑或紅斑。如果在懷孕期間出現皮膚過敏反應，最務實的選擇似乎是切換到另一個肝素。然而，肝素之間的交叉反應性較高（33%-73％），已證明具有高分子量的肝素更可能誘發皮膚過敏反應. 在交叉反應的情況下，可考慮依諾肝素或磺達肝素的替代抗凝治療。
肝素誘導的骨折疏鬆
所謂妊娠相關的骨質疏鬆症是罕見的，被認為是多因素的，與飲食因素（例如，低鈣攝入量和維生素D不足）和遺傳因素（例如，維生素D或雌激素受體基因多態性）有關。使用肝素也可能增加骨吸收的速度。肝素相關的骨質疏鬆性骨折在2%-5%的長期肝素治療的患者中觀察到，普通肝素和低分子肝素都有潛在的骨量產生減少和增加骨折的風險，然而，低分子肝素的骨折風險大幅降低，因為低分子肝素對成骨細胞和破骨細胞親和力低。儘管有妊娠期和產褥期使用低分子肝素導致骨質疏鬆症狀的零星報導， 但低分子肝素仍被認為象普通肝素一樣至少是安全和有效的，在大多數有使用肝素指征的長期治療中取代了普通肝素。是否預防性補鈣使孕婦避免使用肝素引起的骨質疏鬆，降低骨折的風險尚未研究。
抗凝治療中的胎兒風險
妊娠期考慮使用抗凝治療，胎兒的安全是一個重要的問題。肝素不通過胎盤，因此對胎兒出血風險沒有影響，普通肝素也不出現在母乳中，母乳中可發現少量的低分子肝素。磺達肝素是一種人工合成的五糖因數Xa抑制劑，像低分子肝素一樣，通過高親和力與抗凝血酶的可逆結合發揮作用。維生素K拮抗劑可通過胎盤，妊娠的頭三個月香豆素暴露可導致嚴重的胎兒畸形。華法林和醋硝香豆素可用于哺乳期婦女。其他抗凝劑都不宜使用。
威脅生命的子癇前期治療選擇
溶栓治療
推薦9-因為母兒可能的風險，妊娠期系統的溶栓治療僅應當用於威脅生命的子癇前期的治療。
下腔靜脈濾器
推薦10-妊娠相關的靜脈血栓栓塞不推薦使用下腔靜脈濾器除非使用足量抗凝劑仍復發的子癇前期或抗凝治療存在嚴重的禁忌證患者。
有威脅的下肢的深靜脈血栓治療選擇
推薦11-因為早期血栓清除以免後期廣泛的深靜脈栓塞的報導很少，介入或手術取栓應僅視為當下肢深靜脈血栓形成（即股豆腫）操作。因此，大多數情況下與妊娠相關的靜脈血栓，抗凝藥物治療仍然是首選的治療方法。
妊娠相關的靜脈血栓栓塞的長期預後
血栓後綜合征
由於妊娠相關深靜脈栓塞往往涉及髂靜脈、股靜脈，很多範圍大的深靜脈血栓女性有長期後遺症。長期使用低分子肝素的好處是髂靜脈不易形成栓塞，儘管這一資料來自非妊娠患者，但妊娠期深靜脈栓塞中髂靜脈栓塞更常見。缺乏妊娠相關的靜脈血栓栓塞長期預後的臨床資料。（PTS）血栓後綜合征的典型症狀是持久的腿部腫脹，疼痛，痙攣，沉重感，感覺異常，色素沉著，靜脈擴張，有時明顯的潰瘍，可出現在急性血栓事件發生後數月或數年。非妊娠患者，血栓後綜合征與靜脈栓塞復發增加相關。非妊娠期，血栓後綜合征的臨床症狀持續存在25-50%的下肢深靜脈血栓後的病例，大約5-10%報導有嚴重的血栓後綜合征。
壓迫治療
推薦12-壓迫治療涉及推薦使用繃帶壓迫或彈力襪壓迫，至少在整個妊娠期和產褥期，因為在早期階段可減輕症狀和防止以後的後遺症如血栓後綜合征。基於非妊娠人群的資料，如果血栓後綜合征的症狀持續，近端深靜脈血栓的壓迫治療應持續至少2年甚至更長的時間。
圖2 孕期及圍產期抗凝治療建議
結論因為缺乏足夠的研究資料，妊娠相關的靜脈栓塞只能從小樣本的觀察資料和非妊娠患者的指南中推斷。在現有的證據基礎上，根據體重調整的充分劑量的低分子肝素是妊娠期抗凝治療的選擇。每日一次或二次的低分子肝素都是可以的，但是每日二次的低分子肝素似乎更明智，特別是圍產期。目前尚不清楚是否根據因數Xa活性調整劑量有什麼益處。分娩時的處理值得特別的長按和取決於靜脈血栓栓塞的診斷時間和預產期之間的時間間隔。特別是，如果足月出現靜脈血栓栓塞的表現，分娩應由經驗豐富的多學科團隊參與。目前使用的不同抗凝管理策略總結在圖2。我們的結論是迫切需要精心設計的前瞻性研究來比較妊娠相關的靜脈血栓栓塞的不同處理方法。
縮寫：
aPTT 活化部分凝血活酶時間
aXa 抗Xa因數水準
BNP 腦鈉肽
DTH 遲髮型過敏反應
DVT 深靜脈血栓
GCS 彈力襪
HIT 肝素誘導的血小板減少症
LMWH 低分子肝素
NOAC 新型口服抗凝藥
PE 肺栓塞
PPH 產後出血
PTS 血栓後綜合征
rt-PA 重組組織型纖溶酶原啟動劑
UFH 普通肝素
VKA 維生素K拮抗劑
VTE 靜脈血栓栓塞症
