眾所周知， 與一般成年人群相比， 患流感的孕婦發生不良妊娠結局的風險（高發病率、住院率、死亡率）增加。 風險增加包括季節性暴發以及偶爾的大流行。 2009 年 H1N1 流感大流行已經證明孕婦比一般人群的臨床預後差。 這篇文獻也表明， 隨著妊娠進展， 流感在孕期的風險也隨之增加， 在孕中晚期末達到高峰， 一直持續到產後早期。 與妊娠相關的免疫抑制、解剖學（即腹部大小相對於胸腔呼吸動力學及其影響）和生理學（即呼吸和心血管）變化也會使風險升高。
越來越多的證據表明孕期流感（特別是流感病毒性肺炎）同樣可以使妊娠結局惡化。
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最近的評估表明， 儘管明確建議所有孕婦都應接種流感疫苗， 但是目前僅有 45%-50% 的孕婦會接種疫苗。 這是在大流行前接種水準上的重大改進， 但是仍然遠低於 Health People 2020 年的目標值（到達 80%）。 共同努力改善疫苗接種率勢在必行。
考慮到孕期流感風險增加、疫苗吸收效果不佳以及疫苗持續功效約為 60%-70%， 產科用於預防和治療的抗病毒藥物需要慎重考量。 目前， 有兩個用於治療流感的抗病毒藥物可供使用——老式烷胺類藥物（金剛烷胺和金剛烷乙胺）和新式神經氨酸酶抑制劑藥物（奧司他韋、紮那米韋和帕拉米韋）。
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自 2009 年以來， 出於抗病毒抵抗的擔憂， 金剛烷藥物不再被推薦使用。 目前用於預防和治療流感最常見的抗病毒藥物是奧司他韋（達菲）。 近期， 美國匹茲堡大學醫學中心 Beigi RH 等對奧司他韋在孕期流感中的使用進行總結， 並將研究成果發表在 Semin Perinatol 雜誌上。
所有神經氨酸酶抑制劑藥物作為流感病毒神經氨酸酶（NA）競爭性抑制劑發揮其臨床效用。 唾液酸存在於宿主細胞表面受體， 阻止這種酶可以防止從被感染的宿主細胞獲得新的病毒感染， 從而限制和 / 或阻止病毒傳播。 奧司他韋能預防流感病毒在人與人之間傳播， 每日一次可明顯降低 70%-90% 的感染率。
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一旦女性出現發熱、喉嚨疼痛、咳嗽、不適、疲勞、衰弱、呼吸急促等流感樣症狀， 抗病毒治療必須成為重要考慮因素。 一旦出現症狀， 患者應儘快開始治療， 最佳時期為開始發病的 48 小時內。 儘管總體資料量相對有限， 但是奧司他韋作為抗病毒藥物在孕期已被廣泛使用。 安全資料及臨床經驗為孕期這種藥物的使用提供了證據。
更重要的是， 奧司他韋可以減少流感人群流感持續的時間和加速患者的恢復， 這點在大型綜述系統中已被證實。 此外， 系統回顧資料還表明奧司他韋還可降低流感患者嚴重疾病和住院治療的發生率。
除了一般人群中的系統性回顧資料之外，
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同樣的， 2009 年美國開展的一項獨立調查（788 名患有 H1N1 的孕婦）顯示出現症狀後進入 ICU 治療超過 4 天的女性（與 48 小時內的相比）的相對危險度顯著升高。 觀察性研究的臨床經驗也證實了這些發現。
懷孕期間優化使用奧司他韋的關鍵在於完全理解藥物的藥物動力學（PK）和藥效動力學（PD）。
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磷酸奧司他韋（OP）是一種吸收良好的口服藥物。 它在肝羧酸酯酶作用下發生重要變化， 變成單一活性代謝物奧司他韋羧酸鹽 （OC）（圖 1）。 不到 5% 的藥物以前體形式存在， 從尿液中排出。
OP 結構和 OC 結構口服後活性代謝物的絕對生物利用度約為 80%。 OC 的藥物動力學（PK）似乎在許多劑量線性範圍內。 血漿濃度在 2-4 小時後達到峰值。 系統性分佈後， 奧司他韋羧酸鹽由腎臟完全排出， 半衰期為 6-10 小時。 OC 與很少的藥物存在藥物相互作用。
在孕婦和非孕婦之間， 磷酸奧司他韋（OP）和奧司他韋羧酸鹽（OC）的藥物動力學特性。
考慮到懷孕對胃腸道、肝、腎系統的影響，奧司他韋藥物動力學的改變提示推薦劑量也隨之改變。此外，還要瞭解奧司他韋通過胎盤是否可能在藥代動力學、母體、胎兒 和新生兒方面產生相關影響。值得注意的是，雖然一個多世紀以來，懷孕期間流感風險增加眾所周知，但是有關孕婦的奧司他韋藥物動力學的研究不超過 15 篇（主要是健康的白人志願者）。
流感住院患者的藥物動力學和臨床效果的關係尚未被界定，有關將奧司他韋羧酸鹽的藥物動力學和藥效動力學（PD）終點事件聯繫在一起的研究更是十分有限。鑒於在某些人群（包括孕婦）中流感的嚴重程度、始終存在且可能存在嚴重的抗病毒藥物抵抗、渴望得到適當治療的特定病人，這些關係變得十分重要。McSharry 等建議使用體外模型系統類比這些關係，他們建議 AUC 變數：IC50 可以提供一個有用的療效終點，以便使 PD 和 PK 近似和相關性更好。這個依據臨床療效的計畫變數的穩健性仍有待闡明。
妊娠期奧司他韋藥理學正如前面所述，奧司他韋藥物動力學評估是否會對懷孕產生影響的相關資料十分有限。研究人員通過一項“機會主義”的研究設計，登記已經使用奧司他韋治療的孕婦來確定和 / 或疑似流感病毒感染。本研究對孕婦已經接受這種藥物的事實進行調查，是一種十分有效的方法。然而，由於已經存在的劑量方案與控制不同劑量方案的能力有限，這種設計確實帶來一些挑戰。
Greer 等研究孕婦奧司他韋藥物動力學的主要目的是為了比較三個孕期藥物代謝的不同。這個研究共登記了 30 名女性，都採用常規的成人推薦治療劑量，75 mg/d，每天兩次（bid）或者預防性劑量，75 mg，每日一次。所有血液抽樣都在給藥第一天前後。研究人員沒有發現 3 個孕期前體藥物的藥物動力學參數（Cmax、達峰時間、AUC0-12）有顯著差異。
他們發現與其他孕期相比，孕早期藥物半衰期大幅度延長（2h vs 4h）。同樣的，在研究活性代謝物 OC 時，孕期藥物動力學十分相似，僅僅 Cmax 發現顯著不同（孕晚期增高）。作者指出，這些小波動值都在藥物（臨床上用於對抗流感流行毒株有效性）的評估範圍內。因此，奧司他韋的藥物動力學在三個孕期沒有明顯不同。
與此相反，Beigi 等在同一研究中對孕婦和非孕婦進行研究，總共登記了 16 個已經進行治療的孕婦和 23 個未妊娠女性（沒有治療，因研究目的服用奧司他韋），試圖通過同一試驗中提供對比資料。懷孕組中 3 名女性處於孕早期，9 名處於孕中期，4 名處於孕晚期。16 名孕婦中，14 名（88%）患者服用奧司他韋，2 名接受 75 mg，每天一次的預防劑量。儘管懷孕組接受劑量不同，兩個組別中的所有女性在服用奧司他韋治療後至少 48 小時進行藥物動力學密集採樣。
該調查使用劑量調整藥代動力學分析控制這些劑量的差異。與非孕婦相比，孕期生理變化導致活性代謝物 OC 降低約 30%。這可能與孕期腎臟清除率加強導致口服藥物清除率的增加相符。作者還指出，在這項研究中奧司他韋腎臟排泄超過腎小球濾過率。其他研究已經證實腎小管分泌需要有機陰離子轉運體（OAT-1） 的幫助，這可能是懷孕時產生轉運體上調導致的。
而這項研究中精確的藥效動力學影響尚不清楚，這些資料表明改變孕婦用藥劑量似乎是很有必要的。研究人員明確建議有關孕婦特殊劑量用藥指導不能基於這些小樣本資料。現在正在進行的以及未來的調查研究會盡力提供更多的資料，使孕期推薦用藥劑量得到更加精確的評估。
另一個必須要注意的是奧司他韋及其活性代謝物奧司他韋羧酸鹽（OC）可以穿過胎盤，在胎兒中檢測到。許多研究者使用離體胎盤轉運模型提出這個重要問題。此外，最近一個臨床報告也提出了這個問題。儘管使用不同的方法，所有離體胎盤轉運模型研究均表明 OC 可以穿過胎盤，在胎兒體內可以檢測到。然而，其濃度顯著低於母體濃度。通過這些模型得到的結論還有待臨床驗證。
Meijer 等報導了 2009 年感染 H1N1 的孕婦接受剖腹產手術時取其臍帶血，發現活性藥物在胎兒臍帶血和母體的水準比離體模型高。然而，絕對值卻低於母體水準的 4 倍，其臨床意義值得懷疑。基於這一發現，研究人員認為由於藥物暴露的未知影響，奧司他韋只能用於治療重症孕婦。但是鑒於孕婦明確受益于治療，以及缺乏證據表明胎兒 / 新生兒會因為這個治療受到傷害，作者不同意這一觀點，覺得這有可能誤導臨床醫生。雖然這些胎盤轉運資料放在一起似乎很有趣，但是臨床計算有很多未知的變數。
當前臨床指導建議所有暴露於流感或者有早期流感症狀的孕婦使用奧司他韋治療。顯然，也需要進一步調查來明確描述使用奧司他韋治療流感孕婦的藥物動力學和藥效動力學。未來有關孕期奧司他韋藥 PK 和 PD 的建議如下：額外的 PK 分析包括相匹配的非孕婦對照組；PD 終點和事件對懷孕影響的描述；暴露和結局分析；孕期病毒抵抗力對 PK 和 PD 改變的影響；注意母體 PK 和 PD 改變對新生兒結局的影響。
考慮到懷孕對胃腸道、肝、腎系統的影響，奧司他韋藥物動力學的改變提示推薦劑量也隨之改變。此外，還要瞭解奧司他韋通過胎盤是否可能在藥代動力學、母體、胎兒 和新生兒方面產生相關影響。值得注意的是，雖然一個多世紀以來，懷孕期間流感風險增加眾所周知，但是有關孕婦的奧司他韋藥物動力學的研究不超過 15 篇（主要是健康的白人志願者）。
流感住院患者的藥物動力學和臨床效果的關係尚未被界定，有關將奧司他韋羧酸鹽的藥物動力學和藥效動力學（PD）終點事件聯繫在一起的研究更是十分有限。鑒於在某些人群（包括孕婦）中流感的嚴重程度、始終存在且可能存在嚴重的抗病毒藥物抵抗、渴望得到適當治療的特定病人，這些關係變得十分重要。McSharry 等建議使用體外模型系統類比這些關係，他們建議 AUC 變數：IC50 可以提供一個有用的療效終點，以便使 PD 和 PK 近似和相關性更好。這個依據臨床療效的計畫變數的穩健性仍有待闡明。
妊娠期奧司他韋藥理學正如前面所述，奧司他韋藥物動力學評估是否會對懷孕產生影響的相關資料十分有限。研究人員通過一項“機會主義”的研究設計，登記已經使用奧司他韋治療的孕婦來確定和 / 或疑似流感病毒感染。本研究對孕婦已經接受這種藥物的事實進行調查，是一種十分有效的方法。然而，由於已經存在的劑量方案與控制不同劑量方案的能力有限，這種設計確實帶來一些挑戰。
Greer 等研究孕婦奧司他韋藥物動力學的主要目的是為了比較三個孕期藥物代謝的不同。這個研究共登記了 30 名女性，都採用常規的成人推薦治療劑量，75 mg/d，每天兩次（bid）或者預防性劑量，75 mg，每日一次。所有血液抽樣都在給藥第一天前後。研究人員沒有發現 3 個孕期前體藥物的藥物動力學參數（Cmax、達峰時間、AUC0-12）有顯著差異。
他們發現與其他孕期相比，孕早期藥物半衰期大幅度延長（2h vs 4h）。同樣的，在研究活性代謝物 OC 時，孕期藥物動力學十分相似，僅僅 Cmax 發現顯著不同（孕晚期增高）。作者指出，這些小波動值都在藥物（臨床上用於對抗流感流行毒株有效性）的評估範圍內。因此，奧司他韋的藥物動力學在三個孕期沒有明顯不同。
與此相反，Beigi 等在同一研究中對孕婦和非孕婦進行研究，總共登記了 16 個已經進行治療的孕婦和 23 個未妊娠女性（沒有治療，因研究目的服用奧司他韋），試圖通過同一試驗中提供對比資料。懷孕組中 3 名女性處於孕早期，9 名處於孕中期，4 名處於孕晚期。16 名孕婦中，14 名（88%）患者服用奧司他韋，2 名接受 75 mg，每天一次的預防劑量。儘管懷孕組接受劑量不同，兩個組別中的所有女性在服用奧司他韋治療後至少 48 小時進行藥物動力學密集採樣。
該調查使用劑量調整藥代動力學分析控制這些劑量的差異。與非孕婦相比，孕期生理變化導致活性代謝物 OC 降低約 30%。這可能與孕期腎臟清除率加強導致口服藥物清除率的增加相符。作者還指出，在這項研究中奧司他韋腎臟排泄超過腎小球濾過率。其他研究已經證實腎小管分泌需要有機陰離子轉運體（OAT-1） 的幫助，這可能是懷孕時產生轉運體上調導致的。
而這項研究中精確的藥效動力學影響尚不清楚，這些資料表明改變孕婦用藥劑量似乎是很有必要的。研究人員明確建議有關孕婦特殊劑量用藥指導不能基於這些小樣本資料。現在正在進行的以及未來的調查研究會盡力提供更多的資料，使孕期推薦用藥劑量得到更加精確的評估。
另一個必須要注意的是奧司他韋及其活性代謝物奧司他韋羧酸鹽（OC）可以穿過胎盤，在胎兒中檢測到。許多研究者使用離體胎盤轉運模型提出這個重要問題。此外，最近一個臨床報告也提出了這個問題。儘管使用不同的方法，所有離體胎盤轉運模型研究均表明 OC 可以穿過胎盤，在胎兒體內可以檢測到。然而，其濃度顯著低於母體濃度。通過這些模型得到的結論還有待臨床驗證。
Meijer 等報導了 2009 年感染 H1N1 的孕婦接受剖腹產手術時取其臍帶血，發現活性藥物在胎兒臍帶血和母體的水準比離體模型高。然而，絕對值卻低於母體水準的 4 倍，其臨床意義值得懷疑。基於這一發現，研究人員認為由於藥物暴露的未知影響，奧司他韋只能用於治療重症孕婦。但是鑒於孕婦明確受益于治療，以及缺乏證據表明胎兒 / 新生兒會因為這個治療受到傷害，作者不同意這一觀點，覺得這有可能誤導臨床醫生。雖然這些胎盤轉運資料放在一起似乎很有趣，但是臨床計算有很多未知的變數。
當前臨床指導建議所有暴露於流感或者有早期流感症狀的孕婦使用奧司他韋治療。顯然，也需要進一步調查來明確描述使用奧司他韋治療流感孕婦的藥物動力學和藥效動力學。未來有關孕期奧司他韋藥 PK 和 PD 的建議如下：額外的 PK 分析包括相匹配的非孕婦對照組；PD 終點和事件對懷孕影響的描述；暴露和結局分析；孕期病毒抵抗力對 PK 和 PD 改變的影響；注意母體 PK 和 PD 改變對新生兒結局的影響。
