小兒β地中海貧血西醫治療方法

治療

重型β地中海貧血,高量輸血聯合除鐵治療是基本的治療措施.造血幹細胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨床方法,有條件者應爭取儘早行根治手術.輕型地中海貧血不需治療,注意休息和營養,積極預防感染.適當補充葉酸和維生素E.中間型α地中海貧血應避免感染和使用過氧化性藥物,中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術,一般不輸血,但遇感染,應激,手術等情況下,可適當予濃縮紅細胞輸注.

1.輸濃縮紅細胞：目前重要療法之一.

A)低量輸血：僅適用於中間型α和β地貧,不主張用於重型β地貧,單純的輸血或輸紅細胞最終導致血色病.中等量輸血療法,使血紅蛋白維持在60～70g/L.實踐證明,這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅,但患者的生存品質隨年齡增長越來越差.相當一部分患者于第2個十年內因臟器功能衰竭而死亡.

B)高量輸血：以使患兒生長發育接近正常和防止骨骼病變.先反復輸濃縮紅細胞,使患兒血紅蛋白含量達120～140g/L,然後每隔3～4周Hb≤80～90g/L時輸注濃縮紅細胞10～15ml/kg,使Hb含量維持在100g/L以上. 其優點是糾正機體缺氧;減少腸道吸收鐵;抑制脾腫大;糾正患兒生長發育緩慢狀態.但本法容易導致含鐵血黃素沉著症,故應同時給予鐵鼇合劑治療.

2.脾切除術：

對重型β地中海貧血,脾切除一般無效.重型β地貧伴脾功能亢進者,行脾切除能減少對輸血的需要量,並減輕體內鐵負荷.但切脾面臨著發生嚴重感染等致命併發症的危險,故脾切除應有嚴格的指征：輸血量、 一般年齡應在5歲以上,伴有脾功能亢進(紅細胞破壞增加,持續的白細胞或血小板減少)、巨脾引起壓迫症狀.有學者認為,脾臟正常患者每年每公斤體重的輸血商>1,可作為臨床判斷早期脾功能亢進的指標. 脾大部分栓塞治療(PSE)：由於脾臟為重要的免疫器官,為避免脾切除後繼發性免疫功能低下和兇險的感染,有學者提出脾大部分栓塞治療(PSE)代替脾切除,Politis等對比了PSE與脾切除術後5年的追蹤隨訪資料,結果顯示兩組病人輸血量較前都有減少,但PSE組血中IgM濃度明顯高於脾切除組,且感染的發生率也明顯低於後者.但有資料顯示PSE對中間型β地貧效果較滿意,對重型β地貧的療效不滿意,可能與重型β地貧粗大顆粒的紅細胞包涵體主要在骨髓破壞有關.以上2種手術後均可導致肝臟代償性溶血,引起明顯肝大、纖維化加重.

3.鐵螯合劑

因長期高量輸血、骨髓紅細胞造血旺盛,以及胃腸道鐵吸收的增加,常導致體內鐵超負荷易合併血色病,損害心肝、腎及內分泌器官功能.當患者體內的鐵累積到20g以上時,則可出現明顯的中毒表現,故應予鐵螯合劑治療,通常在規則輸注紅細胞 1 年或 10～20 單位後進行鐵負荷評估,如有鐵超負荷(例如 SF >1000μg/L)、則開始應用鐵鼇合劑.1歲內使用鐵螯合劑,其副作用如骨骼畸形、生長抑制的發生率明顯升高,一般主張2～3歲後或患兒接受10～20次輸血後並有鐵負荷過重的證據,血清鐵(SF)>1000μg/L,血清轉鐵蛋白完全飽和才開始除鐵治療.當前臨床廣泛使用的是去鐵胺(Deferoxamine,DFO), 可以增加鐵從尿液和糞便排出,但不能阻止胃腸道對鐵的吸收.劑量：20～50mg/(kg·d),加注射用水或生理鹽水用可擕式輸液泵每天(或每晚)腹壁皮下注射8～12h,每週連用5～6天,或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時;每週5～7天,長期應用.用藥前後應作SF、尿鐵的監測.若SF>3000μg/L或者有鐵負荷繼發心臟病時,可予DFO 50～70mg/(kg·d)持續24h靜脈滴注.使用鐵整合劑時加用維生素C口服可增加尿中鐵的排泄量1倍.但維生素 C可將鐵從儲備部位動員出來並通過氧化代謝間接影響心肌細胞,故在重度鐵負荷時不宜使用大劑量維生素 C,一般每天口服100～200mg.在停用DFO期間也不應堅持服維生素 C.長期使用DFO一般無明顯的毒副作用,注射局部反應、皮疹、疼痛,無需停藥.但鐵負荷輕者使用大劑量DFO可出現白內障、聽力喪失、長骨生長障礙等,應引起臨床重視.

近十年來,國外一系列新型口服鐵螯合劑如defefipone(L1)、多價陰離子胺(the poly anionicanine,HBED),多價氮替代物(the substituted poly aza compounox TR coll)、PIH等相繼問世,在動物實驗中已證實長期服用能有效地降低機體鐵負荷,但只有L1試用於人體. 通過高量輸血與除鐵治療可維持患者正常生長發育及達到正常人的生活品質及壽命,但必須終身承受沉重的經濟負擔,可能的輸血相關合併症及心理負擔.

4.異基因造血幹細胞移植(HSCT) 目前能根治重型β地貧的方法,包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血幹細胞移植(PBSCT)和宮內造血幹細胞移植(IUSCT).如有 HLA 相配的造血幹細胞供者;應作為治療重型β地貧的首選方法.迄今,全世界已成功開展HSCT 1200例,其中BMT達1000餘例,PBSCT 10例,UCBT約30例,IUSCT 2例.目前IUSCT成功所需單個有核細胞數、移植的最佳胎齡、植入後的狀態等尚需進一步深入研究.研究發現,重型地貧的HSCT有其自身的特點.

A)受體的選擇：移植前病者應做危險因素評分：去鐵胺應用史(“0”分為規則使用,即經1次規則輸血後18個月開始,每週至少5天,皮下輸注持續8～10h.“1”分為不規則使用,未達上述任一標準)、肝大(“0”分為肝活檢無纖維化.“1”分為纖維化).將其分為3類：Ⅰ類(0分),Ⅱ類(1～2分),Ⅲ類(3分). BMT效果順序為Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ類;無病存活率分別為85%、80%、53%,纖維化及鐵負荷是重要危險因素.

B)供體選擇： 血緣相關HLA全相合的供體：同胞HLA相合供體BMT可治癒80%的重型β地貧,但僅25%～30%患者可找到HLA相合的家系成員供體. 血緣相關HLA不全相合(包括同胞、雙親)或單倍體相合供體：生存率及無病生存率分別為58%和26%,排斥率41%,總病死率44%.因此,找不到HLA相合供體,且無法接受輸血及去鐵治療者,才考慮進行此類移植. 非血緣相關(UD)供體：Dihi報導3例地貧UD-BMT：1例植活,1例回復地貧狀態,1例死於移植物抗宿主病(GVHD);Miano報告8例,4例成功,3例排斥,1例死亡.發生排斥是此類移植面臨的主要問題.IUSCT近年已有成功報導.1996年Touraine等用胎肝造血幹細胞宮內移植治療2例宮內確診為地貧胎兒,1例死亡,1例生下無病生存已達4年之久.但Monni等用父親骨髓CD34細胞經胎兒腹腔注射治療1例胎齡為10周的重型B地貧胎兒未獲成功.

5.基因治療

從分子水準上糾正致病基因的表達,即基因治療.應用化學藥物可增加 γ基因表達或減少α基因表達,以改善β地貧的狀,已用於臨床的藥物有經基脲、5 -氮雜胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、馬利蘭、異煙肼等.中間型效果明顯,重症者一般用藥初期效果明顯,隨治療時間延長,效果漸差.人們正對這種藥物調控基因的機制深入研究,從而加深對珠蛋白基因表達的遺傳調控的認識.

其途徑有以下兩點：

A)將正常的β珠蛋白的基因導入患者的造血幹細胞,以糾正β地貧的遺傳缺陷.需解決：轉移的外源珠蛋白基因能在細胞和整體達到高度表達;必須分離、純化獲得用於基因傳導的人類造血幹細胞;α基因與β基因之間表達協同一致性.此外,轉導的外源性基因必須隨珠蛋白基因系統在個體發育過程中適時表達仍處於實驗研究階段.

B)採用某些藥物調節珠蛋白基因的表達：採用某些藥物調節珠蛋白基因的表達以平衡α、β珠蛋白的肽鏈水準.目前臨床應用以調節珠蛋白基因表達的藥物有白消安(馬利蘭),羥基脲,丁酸鹽,阿糖胞苷(Ara-C),紅細胞生成素(Epo)和異煙肼(雷米封)等.其中羥基脲(Hu)應用及實驗研究較多.羥基脲(Hu)是一種低毒和可有效增加γ珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈合成,從而導致血液學和臨床症狀明顯改善,羥基脲(Hu)治療的劑量及方法：5天療法：50mg/(kg·d)×5天為1個療程.10～30mg/(kg·d),連用3周為1個療程,或25～50mg/(kg·d)×5～7天為1個療程.有學者採用15～20mg/(kg·d)連續用藥方法.主要對某些β地貧基因缺陷類型有效：28/654-2或-28/41-42雙重雜合子,β-28純合子.IVS-2-654 C→T突變中間型β-地貧.HbE/β-28雙重雜合子.5～7天顯效,Hb上升水準20～45g/L.

預後

β-地中海貧血重型併發症常是導致患兒死亡的重要原因,如不治療,多於5歲前死亡.中間型和輕型地中海貧血正確處理可長期存活.

A)受體的選擇：移植前病者應做危險因素評分：去鐵胺應用史(“0”分為規則使用,即經1次規則輸血後18個月開始,每週至少5天,皮下輸注持續8～10h.“1”分為不規則使用,未達上述任一標準)、肝大(“0”分為肝活檢無纖維化.“1”分為纖維化).將其分為3類：Ⅰ類(0分),Ⅱ類(1～2分),Ⅲ類(3分). BMT效果順序為Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ類;無病存活率分別為85%、80%、53%,纖維化及鐵負荷是重要危險因素.

B)供體選擇： 血緣相關HLA全相合的供體：同胞HLA相合供體BMT可治癒80%的重型β地貧,但僅25%～30%患者可找到HLA相合的家系成員供體. 血緣相關HLA不全相合(包括同胞、雙親)或單倍體相合供體：生存率及無病生存率分別為58%和26%,排斥率41%,總病死率44%.因此,找不到HLA相合供體,且無法接受輸血及去鐵治療者,才考慮進行此類移植. 非血緣相關(UD)供體：Dihi報導3例地貧UD-BMT：1例植活,1例回復地貧狀態,1例死於移植物抗宿主病(GVHD);Miano報告8例,4例成功,3例排斥,1例死亡.發生排斥是此類移植面臨的主要問題.IUSCT近年已有成功報導.1996年Touraine等用胎肝造血幹細胞宮內移植治療2例宮內確診為地貧胎兒,1例死亡,1例生下無病生存已達4年之久.但Monni等用父親骨髓CD34細胞經胎兒腹腔注射治療1例胎齡為10周的重型B地貧胎兒未獲成功.

5.基因治療

從分子水準上糾正致病基因的表達,即基因治療.應用化學藥物可增加 γ基因表達或減少α基因表達,以改善β地貧的狀,已用於臨床的藥物有經基脲、5 -氮雜胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、馬利蘭、異煙肼等.中間型效果明顯,重症者一般用藥初期效果明顯,隨治療時間延長,效果漸差.人們正對這種藥物調控基因的機制深入研究,從而加深對珠蛋白基因表達的遺傳調控的認識.

其途徑有以下兩點：

A)將正常的β珠蛋白的基因導入患者的造血幹細胞,以糾正β地貧的遺傳缺陷.需解決：轉移的外源珠蛋白基因能在細胞和整體達到高度表達;必須分離、純化獲得用於基因傳導的人類造血幹細胞;α基因與β基因之間表達協同一致性.此外,轉導的外源性基因必須隨珠蛋白基因系統在個體發育過程中適時表達仍處於實驗研究階段.

B)採用某些藥物調節珠蛋白基因的表達：採用某些藥物調節珠蛋白基因的表達以平衡α、β珠蛋白的肽鏈水準.目前臨床應用以調節珠蛋白基因表達的藥物有白消安(馬利蘭),羥基脲,丁酸鹽,阿糖胞苷(Ara-C),紅細胞生成素(Epo)和異煙肼(雷米封)等.其中羥基脲(Hu)應用及實驗研究較多.羥基脲(Hu)是一種低毒和可有效增加γ珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈合成,從而導致血液學和臨床症狀明顯改善,羥基脲(Hu)治療的劑量及方法：5天療法：50mg/(kg·d)×5天為1個療程.10～30mg/(kg·d),連用3周為1個療程,或25～50mg/(kg·d)×5～7天為1個療程.有學者採用15～20mg/(kg·d)連續用藥方法.主要對某些β地貧基因缺陷類型有效：28/654-2或-28/41-42雙重雜合子,β-28純合子.IVS-2-654 C→T突變中間型β-地貧.HbE/β-28雙重雜合子.5～7天顯效,Hb上升水準20～45g/L.

預後

β-地中海貧血重型併發症常是導致患兒死亡的重要原因,如不治療,多於5歲前死亡.中間型和輕型地中海貧血正確處理可長期存活.