短效口服避孕藥在不孕症治療中的作用

現代的避孕藥除了避孕效果以外， 已確知還能防治某些婦科疾病。 而不孕症的治療其中重要的一點是排卵問題， 月經的不規律反應的是卵泡發育及排卵的異常， 而促排卵過程中的很多時候必須以規律的月經為基礎， 所以口服短效避孕藥在不孕症的治療中， 發揮著重要作用。 總結起來， 主要有以下幾種用途。

1、調整月經週期， 治療異常子宮出血

1.1調整月經週期

調整月經週期， 月經週期的紊亂可以表現為週期紊亂、經期延長和經量增多等。 首先在排除有器質性病變以後， 可以用複方短效口服避孕藥控制月經週期，

一般可用3到6個週期。 藥物的撤退性出血在停藥後2～3天， 這種週期非常規律， 經期天數減少， 經血量減少。

1.2治療功血（包含於最新的名稱 “異常子宮出血”中）

功能失調性子宮出血， 中華醫學會婦產科學分會內分泌學組和絕經學組的專家們歷時近3年， 集相關文獻和各方意見， 並經過多次討論， 制定了《功能失調性子富出血臨床診療指南》。 指南中提到三種常用治療功血的藥物方法， 內膜脫落法指的是孕激素治療的方法；子宮內膜的生長修復法， 給予足量的雌激素， 讓脫落的內膜長起來， 讓內膜達到同步；內膜萎縮法是常用於絕經過渡期出血的方法， 是用大劑量孕激素來止血。 其中子宮內膜的生長修復法常用現代避孕藥。

現代避孕藥配方中的雌激素能維持內膜生長,增加內膜厚度,防止突破性出血,抑制垂體FSH分泌;孕激素能轉變(保護)子宮內膜使內膜腺體分泌,間質蛻膜樣萎縮,抑制LH分泌。 例如,可用去氧孕烯炔雌醇片（媽富隆）， 3片/日,用3日以後,減量為2片/日,再用3日以後,減量為1片/日,共維持21日,停藥後來下一次月經。 這種辦法止血快,一般在第1天服藥以後4～6小時就可以止血。 但是不要在止血以後就停藥,而應該完整的執行完這個方案， 否則會因為激素撤退引起再次出血。 服藥期可以同時每天口服維生素B6、維生素C,不宜服用抗生素(干擾激素的腸肝迴圈)。 還可以使用用孕二烯酮炔雌醇片（敏定偶， 每片含孕二烯酮75μg,炔雌醇30μg);炔雌醇環丙孕酮片（達英-35， 每片含醋酸環丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg）；或者複方左旋18甲基炔諾酮(每片含左旋18甲基炔諾酮0115 mg,炔雌醇30μg);複方左炔諾孕酮以及屈螺酮炔雌醇片（優思明， 每片含屈螺酮3 mg,炔雌醇30μg）。

月經週期不規律， 往往是卵泡發育問題的體現， 必然影響到妊娠。 如果有生育要求者， 可在通過藥物控制週期， 出現撤退性出血的第3-5天使用促排卵藥進行促排， 監測卵泡發育， 行指導同房， 人工受精或者超促排卵+試管嬰兒技術， 以期獲得妊娠。

2、降低LH、LH/FSH、T， 提高促排卵藥物的反應性

這主要針對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者， PCOS患者特徵性內分泌改變為高LH、LH/FSH、T， 這“三高”影響卵泡發育， 導致排卵障礙。 高雄激素血症抑制卵泡成熟， 引起發育中的卵泡閉鎖， 不能形成優勢卵泡，

導致持續無排卵。 過高的雄激素易在脂肪組織中轉化為雌酮， 使雌酮/雌二醇比例上升， 既影響卵泡的發育， 又回饋性引起中樞分泌LH增加， 使LH/FSH比值升高， 導致排卵障礙。 高雄激素血症還可引起性激素結合球蛋白（SHBG）水準下降， 游離睾酮升高， 進一步影響卵泡的正常生長、成熟和排卵。 正常卵巢中當卵泡直徑增至9-10mm時， 其顆粒細胞在LH的作用下分泌E2。 而PCOS患者卵泡僅增至4mm時， LH促使顆粒細胞分泌E2。 即相對于正常相應階段的卵泡而言， PCOS患者的卵泡呈現“老齡化”表現。 較高的LH水準不僅影響卵巢的雄激素合成， 而且影響到卵子成熟， 排卵， 受精及著床等生殖過程的每一個階段。 對於高LH水準者， 如果不首先降低過高的LH， 直接進行促排卵其結果往往是Gn用量很大， 用藥時間長， 週期取消率高， 妊娠率很低， 即使受孕後容易發生極早期流產， 這可能與PCOS患者的卵泡“老齡化”有關， 這些卵子受精能力低下， 受精後著床能力也同樣低下。

複方口服避孕藥所含的高效孕激素可以制止垂體促性腺激素的分泌， 尤其是LH的分泌， 因此又可以抑制卵巢雄激素的合成。 它還可以使血SHBG的濃度升高， 從而使游離的雄激素減少， 雄激素的生物利用度降低， 進而改善PCOS患者的排卵障礙， 提高對促排卵藥的反應性。 這方面首選達英-35， 也可以使用媽富隆， 敏定偶及優思明等。

3、消除卵巢非贅生性囊腫

非贅生性卵巢囊腫， 主要多見濾泡囊腫， 黃體囊腫， 單純性囊腫和子宮內膜異位囊腫。 卵巢囊腫被視為促排卵的禁忌症之一， 而且卵巢囊腫可能隨著妊娠而增大，故無論促排卵還是計畫妊娠都應首先消除卵巢囊腫。上述的非贅生性卵巢囊腫，前兩種情況多與下丘腦-垂體-卵巢軸的失調有關，後兩種目前機制尚不明確。複方避孕藥抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,抑制FSH和LH，服藥期間卵巢功能被抑制。由於排卵被抑制,減少卵巢功能性囊腫,如卵泡囊腫、黃體囊腫的發生，加速原有卵巢功能性囊腫縮小,消失。治療需3～6週期，多數功能性卵巢囊腫可於3個週期內消失。

4、提高卵巢功能低下者的反應性，休息卵巢，保護殘存卵泡

疑卵巢早衰（POF）或者年齡較大（一般>40歲），卵巢內卵巢儲備減少，釋放的雌激素和抑制素減少，導致了高的FSH，同時，過高的FSH又加速著卵巢功能的衰退。這可能是由於高FSH環境對殘存卵泡的“毒害”:正常女性卵巢內,在始基卵泡發育過程中,FSH受體水準是一個逐漸增加的過程,這有利於其在卵泡早期被募集而得到繼續發育的能力。而在卵巢儲備低下的患者的卵巢內,雖然仍殘存少量有繼續成熟能力的始基卵泡,但由於患者體內FSH維持在較高水準,從而抑制了始基卵泡上FSH受體水準的增加,結果導致卵泡未能得到募集而走向退化。這就是所謂的高水準FSH對卵泡的“毒害”作用,也是對促性腺激素反應不良的重要原因之一。

而口服避孕藥內的高效孕激素成分可以通過負反饋抑制FSH水準的上升,有“上調”FSH受體的作用,從而保護了殘存的卵泡,有助於卵泡的募集,從而改善卵巢的反應性。口服避孕藥的保護作用還可能是其抑制排卵的作用,在促排卵前使用，從而使卵巢得到一個“休息”的過程,從而有助於改善卵巢對促性腺激素的反應性。如果是使用超促排卵的降調節，那麼使用短效口服避孕藥時一般月經週期正常,一是有利於降調藥物的使用，二是由於短效口服避孕藥對性腺軸的負反饋作用,最近有學者認為短效口服避孕藥能部分甚至完全取代GnRHa的降調節作用,減少GnRHa的用量,從而能避免GnRHa的過度抑制作用,提高卵巢反應性。

而且卵巢囊腫可能隨著妊娠而增大，故無論促排卵還是計畫妊娠都應首先消除卵巢囊腫。上述的非贅生性卵巢囊腫，前兩種情況多與下丘腦-垂體-卵巢軸的失調有關，後兩種目前機制尚不明確。複方避孕藥抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,抑制FSH和LH，服藥期間卵巢功能被抑制。由於排卵被抑制,減少卵巢功能性囊腫,如卵泡囊腫、黃體囊腫的發生，加速原有卵巢功能性囊腫縮小,消失。治療需3～6週期，多數功能性卵巢囊腫可於3個週期內消失。

4、提高卵巢功能低下者的反應性，休息卵巢，保護殘存卵泡

疑卵巢早衰（POF）或者年齡較大（一般>40歲），卵巢內卵巢儲備減少，釋放的雌激素和抑制素減少，導致了高的FSH，同時，過高的FSH又加速著卵巢功能的衰退。這可能是由於高FSH環境對殘存卵泡的“毒害”:正常女性卵巢內,在始基卵泡發育過程中,FSH受體水準是一個逐漸增加的過程,這有利於其在卵泡早期被募集而得到繼續發育的能力。而在卵巢儲備低下的患者的卵巢內,雖然仍殘存少量有繼續成熟能力的始基卵泡,但由於患者體內FSH維持在較高水準,從而抑制了始基卵泡上FSH受體水準的增加,結果導致卵泡未能得到募集而走向退化。這就是所謂的高水準FSH對卵泡的“毒害”作用,也是對促性腺激素反應不良的重要原因之一。

而口服避孕藥內的高效孕激素成分可以通過負反饋抑制FSH水準的上升,有“上調”FSH受體的作用,從而保護了殘存的卵泡,有助於卵泡的募集,從而改善卵巢的反應性。口服避孕藥的保護作用還可能是其抑制排卵的作用,在促排卵前使用，從而使卵巢得到一個“休息”的過程,從而有助於改善卵巢對促性腺激素的反應性。如果是使用超促排卵的降調節，那麼使用短效口服避孕藥時一般月經週期正常,一是有利於降調藥物的使用，二是由於短效口服避孕藥對性腺軸的負反饋作用,最近有學者認為短效口服避孕藥能部分甚至完全取代GnRHa的降調節作用,減少GnRHa的用量,從而能避免GnRHa的過度抑制作用,提高卵巢反應性。