近幾年大量的臨床和實驗研究表明代謝異常和血管損害對糖尿病的神經病變的發生具有非常重要的作用。
與長期高血糖有關， 有下列學說：
1．山梨醇（或多元醇）通路學說
當血糖升高的時候， 位於神經許旺細胞內的醛糖還原酶活性增強， 當葡萄糖進入細胞後被醛糖還原酶還原為山梨醇， 然後被山梨醇脫氫酶氧化成果糖， 使山梨醇與果糖聚集造成神經細胞內和神經纖維索向內侵入壓增高、Na+瀦留、K+丟失、ATP含量減少以及活性降低等引發許旺氏細胞髓鞘損害和軸索水腫、變性與壞死。
2．肌醇減少學說
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肌醇是由磷脂醯肌醇和神經髓鞘組織的合成成分組成的， 高血糖可競爭性地控制神經組織攝取肌醇， 迫使神經組織肌醇濃度減低。 動物實驗也證實糖尿病鼠的周圍神經組織內肌醇含量減少。 當肌醇減少時可使磷脂醯肌醇降低、Na+和K+-ATP酶活性降低、功能失常並且造成軸索髓鞘結構受到傷害。
3．組織蛋白糖基化學說
當血糖升高時經過非酶糖化作用使神經細胞內外的蛋白質轉化成糖分， 此種糖化終產物大量堆積引起神經組織、血管、許旺細胞以及軸索的微絲微管的功能和結構做出不同導常的改變。
