川崎病的藥物療法和臨床評價
導讀川崎病(Kawasaki Disease,KD)又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)，因由日本人川崎富作於1967年首次完整描述和報導而得名，其病因不明，多見於嬰幼兒期，病理改變為全身非特異性、自身免疫損害性中小血管炎。臨床表現複雜,全身多系統均可受累,突出的臨床症狀為持續高熱、多形性紅斑和猩紅熱樣皮疹、球結膜充血、口唇舌體黏膜充血、手足硬性水腫及脫皮等肢端改變以及頸部淋巴結腫大。
KD主要的危險是冠狀動脈病變為主的心臟併發症,目前該病已取代風濕熱成為全世界多數國家兒童獲得性心臟病的首位原因。未經治療的兒童中約15% ～25%出現冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤,可導致缺血性心臟病、心肌梗死，甚至發生猝死。KD的病因至今未明，經過30多年的努力,治療原則仍然是非特異性的對症支持綜合治療，主要是針對非特異性的病理生理反應、預防心血管併發症及後遺症的出現。近年來，隨著治療效果的提高, KD的預後已得到了明顯改善，但仍有許多問題值得臨床醫生在面對具體病人時認真思考、深入探討。
1、明確診斷及臨床評價
診斷是治療的基礎，沒有正確的診斷，就沒有正確的治療。全面明確的診斷應包括病因診斷、病理解剖診斷、病理生理診斷，病因診斷是最重要也是最理想的臨床診斷，但醫學科學的發展永遠是有局限性的，許多疾病或許永遠也無法明確病因，因此，“明確診斷”永遠是相對的，而不是絕對的。面對疾病和痛苦，無論在什麼時候，無論醫學發展到什麼水準，臨床醫生都必須積極地在鑒別診斷的基礎上，進行相對明確的診斷和合理治療。KD至今病因不明，病理解剖改變為全身中小血管炎，病理生理基礎是非特異性、自身免疫性炎症反應。KD的診斷是在鑒別診斷的基礎上，綜合臨床表現所作出的一個臨床綜合征診斷，所以又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征。對於KD的診斷，臨床醫生必須在清醒認識的基礎上，及時判斷評價患兒的病情、病程及預後，才能做到有效合理的治療。
1.1 診斷依據 KD的診斷是綜合分析患兒的臨床表現，依據日本KD研究會的診斷標準定來確定的：①持續發熱5天以上。②結合膜充血。③口唇鮮紅、皸裂和楊梅舌。④手足硬腫、掌趾紅斑、指趾脫皮。⑤多形性紅斑和皮疹。⑥頸淋巴結腫大。6條中具備包括發熱在內的5條即可確診。如果6個症狀中只出現4個症狀，但通過超聲心動圖檢查或心血管造影檢查證實了冠狀動脈瘤(或者動脈擴張)，在排除其它疾病的基礎上，可診斷為非典型KD。
近年來，非典型KD的發病率有增加趨勢，其原因可能與下列因素有關：①臨床醫生認識的提高，增加了非典型KD的診斷率。②小兒發熱後，激素、解熱止痛類藥物的過度廣泛應用，影響了KD的典型表現。③時代的變遷，人類生存環境的變化影響了KD的發生發展規律。因此，臨床醫生對接診患兒詳細認真地病史詢問和體格檢查是早期及時診斷KD的關鍵因素，對於連續發燒3～5天以上的患兒，除了要明確現有的症狀和體征外，還要追問病史中曾有的臨床表現和相關的用藥史。
1.2 鑒別診斷 一旦做出KD的診斷，即應進行各種心血管檢查，及時評估心血管病變，並與有類似臨床表現的疾病進行鑒別診斷。本病應與猩紅熱、敗血症、兒童類風濕病、化膿性淋巴結炎和心肌炎相鑒別。
1.3 併發症的診斷 KD為全身中小血管炎症反應綜合症，病變可累及心、肝、腎、腦等全身多臟器多部位，臨床醫生及早明確病變累及部位和程度有助於及時救治患兒，評估預後。病人可能出現膿尿和尿道炎，或腹瀉、嘔吐、腹痛，少數患兒可發生肝腫大、輕度黃疸和血清轉氨酶活性升高。少見肺部感染，偶有無菌性腦膜炎。冠狀動脈病變是影響預後的關鍵因素，其他臟器組織的損害均為一過性，多在亞急性期恢復正常。
心血管系統檢查：少數患兒心電圖ST-T改變，P-R間期和Q-T間期延長，低電壓，心律失常等。R波和T波下降是預測冠狀動脈病變的主要線索。判斷冠脈損害程度最準確的方法是冠脈造影, 但它是有創檢查, 不容易被患者接受。經胸超聲心動圖在川崎病冠脈損害的探查及隨訪中有更重要的作用。根據超聲心動圖判斷冠脈病變及冠狀動脈瘤(CAA)的標準為: ①超聲心動圖示冠脈內徑回聲增強冠脈擴張: ～3 歲冠脈≥2.6 mm, ～9 歲冠脈≥3.0 mm; ②CAA: 不同形狀的冠脈內徑擴張, 內徑>4 mm。
1.4 實驗室檢查 非特異性炎症指標增高雖未被列入KD的診斷標準中，但是KD診斷的必備條件，是炎症反應的活性指標。血常規檢查表現為輕度貧血，白細胞計數升高，以中性粒細胞為主，早期血小板數正常，以後升高。發熱期血沉明顯增快，C反應蛋白增高。蛋白質電泳顯示α2球蛋白明顯增高。血清IgG、IgA、IgM、IgE升高，總補體及C3正常或降低。
1.5 病程的確定 KD診斷後，要根據發熱時間的長短確定患兒的病程，一般按血管炎病變可分為4期：①Ⅰ期為急性期，約1～2周，以小動脈周圍炎症為主。②Ⅱ期為亞急性期，約2～4周，以冠狀動脈等中動脈炎症為主。③Ⅲ期為恢復期，約4～7周，動脈周圍炎症漸消失。④Ⅳ期為病變後期，約7周或更久，可數月～數年，病變逐漸癒合修復。
1.6 冠脈損害高危因素的確定 KD冠脈損害發生的高危因素包括以下幾點：①發病年齡在1歲以內，7歲以上。②男性患兒。③持續發熱超過14天。④貧血。⑤白細胞總數在3萬以上。⑥血沉超過100mm/h。⑦C反應蛋白明顯升高。⑧血漿白蛋白減低。⑨發生體動脈瘤者。
2、藥物治療及評價
2.1 急性期KD的治療 目的是控制全身非特異性血管炎症反應,防止CAA形成及血栓性阻塞。理想的治療效果是24小時內控制住體溫，若治療3天后仍發熱需要反思診斷的正確性，尤其對於發病1周內的小嬰兒，未正規應用抗生素排除感染者。
2.1.1 阿司匹林 具有解熱、鎮痛、抗炎的作用。其作用機制是:通過抑制環氧酶(COX)的活性,減少前列腺素(PG)和血栓素(TX)的形成,從而減輕炎症反應、抑制血小板凝集和血栓形成。阿司匹林現為KD基礎治療的首選藥物。急性期給予發揮抗炎作用的高劑量30～100mg/(kg.d),熱退後3天逐漸減量，約2周左右減為單劑3～5mg/(kg.d),維持6～8周。如有冠脈病變時，療程依超聲心動圖檢查結果而定。
大劑量阿司匹林的應用，尤其是不能整片吞服的小嬰兒，容易發生胃腸道反應,且可導致穀丙轉氨酶(ALT)升高,耐受性差。
2.1.2 靜脈丙種球蛋白(IVIG)
IVIG的早期(病程10d以內)應用使得KD急性期冠狀動脈瘤的發生率由15%～25%降至10%以下。IVIG預防冠狀動脈瘤的機制還不清楚,可能的作用為:①大劑量IVIG對免疫的負反饋調節,使CD8+細胞增多,被活化的CD4+細胞減少,從而減少IgG的合成。②封閉血小板表面的Fc受體,阻止血小板黏附、聚集,預防血栓。③封閉血管內皮細胞的Fc受體,從而阻斷免疫炎症反應,防止冠脈損害。④可能通過某種特異性抗體作用于一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原。⑤抑制血小板源生長因數。
IVIG儘管被認為是相對安全的,但也有一些副作用，且價格昂貴。部分學者認為應對KD患者應有選擇地使用IVIG治療，日本KD研究組提出IVIG療法的適應證為冠狀動脈瘤高危患者。用法：1～2g/kg，於8～12小時左右單次靜脈滴注，可迅速控制急性期炎症。心功能不良的患者,不能耐受單劑大劑量IVIG的液體量,可以考慮在幾天內分次給予;在10天后仍有持續炎症反應的徵象,也可考慮給予IVIG治療。應用過IVIG的患兒在9個月內不宜進行麻疹、風疹、腮腺炎等疫苗的預防接種。
有部分研究提示，發熱5天之內應用IVIG治療者比發熱5～10天者，更容易因持續或反復發熱而需要重複IVIG治療，對冠脈損害發生率的影響尚無確定結論。
2.1.3 腎上腺糖皮質激素 與其他血管炎性疾病不同,皮質激素在KD中的應用仍有爭議，近年來經過多中心臨床觀察研究，糖皮質激素也被用作對IVIG治療反應不良的KD患兒的治療。研究結果顯示，激素治療組熱程更短,醫療費用更低，未發現激素治療組冠狀動脈瘤發生率與對照組有統計學差異。KD併發嚴重心肌炎或持續高熱重症病例,可聯合應用潑尼松和阿司匹林治療,目的為控制早期炎症反應,一般不單用皮質激素。
用法：①氫化潑尼松靜脈注射0.5～1mg/(kg.d)。②潑尼松靜脈注射2mg/(kg.d)。③甲基強的松龍靜脈注射30mg/kg.d)。④口服潑尼松2g/(kg.d)。上述4種藥物選取1種連續3天熱退後可驟停,超過5天需2周時間減停。
2.1.4少用的方法 ①血漿置換:據報導為一項對IVGG抵抗患者的有效治療,且能降低冠狀動脈瘤的發生率。需注意的是該報導沒有採用隨機化分配治療,也沒有提供各治療組間可比性的更多細節。由於其本身的風險,一般不推薦該療法。②烏司他丁是一種人胰島素抑制物,從人類尿液中提純,已在日本用於急性川崎病的輔助治療。這種分子量67kD的糖蛋白在信使RNA水準抑制中性粒細胞彈性蛋白酶及前列腺素H2合成酶,被認為對IVGG抵抗患者有效，但其有效性未能得到證明。
2.2 急性期後的治療及隨訪 體溫正常後， KD進入亞急性期，患者的動脈血管內皮細胞功能紊亂還會持續一段時間。急性期後治療的目的為抗凝、溶栓、預防心肌梗死及解除冠狀動脈的狹窄及閉塞等嚴重心血管併發症, 並在必要時給予減少冠狀動脈粥樣硬化的危險因素的特殊建議，以提高生命品質,降低病死率。
血沉、C反應蛋白、α2球蛋白這些炎症活動性指標，一般於病程6～8周恢復正常，它們的正常標誌著疾病已靜止，如無冠狀動脈病變即可停用阿司匹林治療。血小板在亞急性期開始進一步升高，可持續增高1～2個月。
2.2.1 內科治療 抗凝治療: ①阿司匹林單劑3～5mg/(kg.d),維持6～8周。如有冠脈病變時，維持治療至超聲心動圖檢查結果正常後2～3個月。②潘生丁3～5mg/(kg.d)，用法及療程同 阿司匹林③法華令等抗凝劑用於有CAA的患兒。④溶栓治療可用尿激酶、鏈激酶、肝素等，在有冠脈血栓形成或心肌梗死時應用，溶栓治療時應及時檢測血凝情況。
2.2 .2外科治療 內科治療效果差,影響生命品質時,對一些冠狀動脈及瓣膜病變,可採用合適的外科治療方法。冠脈旁路移植術(CABG)即冠脈搭橋術,是對KD冠狀動脈瘤和冠狀動脈狹窄治療的常用方法。KD致心臟瓣膜病變可根據病情選用瓣膜修補術、瓣膜或瓣環成形術、瓣膜置換術。
2.2.3 介入治療 目前應用的介入治療的方法包括:經皮腔內冠狀動脈成形術;經皮腔內冠脈旋切成形術(PTCRA);支架植入。這些方法的成功率都在80%以上,但仍有不同程度的再狹窄或新的冠狀動脈瘤形成。
2.2.4 隨訪 在隨訪時間上有爭議，部分學者認為所有KD患者均應終生隨訪，另有部分學者對此提出異議,認為考慮到終生隨訪的副作用,如:患者及家人的壓力、過度限制活動對生存品質的影響、能源和財力的耗費等問題。目前常用的隨訪方案如下，6～8周炎症指標恢復正常後，有冠狀動脈擴張者須長期隨訪，至少每半年做一次超聲心動圖檢查，直到冠狀動脈擴張消失，冠狀動脈瘤多於2年內消失;無冠狀動脈擴張者於出院後1、3、6月及1～2年進行一次全面檢查(包括體檢、血小板、心電圖和超聲心動圖等)。
2.2.5 預後 本病是自限性經過，多數預後良好。復發見於1%～2%的患兒。川崎病進入恢復期即可出院，嚴重的合併症是心臟的冠狀動脈擴張。出院後注意事項：① 按時服藥，不可擅自停藥或減藥，阿斯匹林飯後服，以減少胃腸道刺激。②飲食規律，注意攝入高維生素、優質蛋白、易消化食物。③冠脈瘤患兒避免哭鬧，必要時服鎮靜劑，防止病情惡化。④出現發熱、眼紅、皮疹等症狀立即來院就診。⑤因近期輸入丙種球蛋白，9個月內不能進行免疫接種。⑥出院2周後心臟專業門診複查。