認識小兒神經源性肺水腫
神經源性肺水腫(neurogenic pulmonary ede—ma，NPE)是指在無原發性心、肺和腎等疾病的情況下，由顱腦損傷或中樞神經系統(central nervoussystem，CNS)其他疾病引起的突發性顱內壓增高而導致的急性肺水腫&8943; ，稱中樞性肺水腫。小兒NPE較成人相對少見，許多兒科臨床醫生對其缺乏認識。NPE 起病急，治療困難，病死率高(6o%～100%)，其臨床過程和表現類似於急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。NPE還為CNS損傷後的肺部感染提供了一個易感環境，直接導致肺內氧彌散障礙，繼而引起嚴重的低氧血症並加重腦的繼發性損傷，成為影響患兒預後和導致患兒死亡的重要併發症之一。
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1 NPE概況和發病機制
1874年，Nathnagel首次談及實驗動物中樞神經系統損傷後可出現急性肺水腫。1908年Shana—han通過對11例癲癇發作患者的研究首次報導了NPE。在世界大戰和越戰期間人們發現NPE與顱腦外傷關係密切，屍檢報告的發生率一般在11%～70%之間，其中孤立性顱腦損傷50%，癲癇80%，蛛網膜下腔出血71%，最常見原因為顱腦損傷和腦出血。
在小兒NPE可見于開放性和閉合性顱腦損傷、蛛網膜下腔出血、大腦出血、腦炎、癲癇持續狀態、頸脊髓損傷等顱內壓增高疾病及麻醉劑氯胺酮中毒等 。引起小兒手足口病，合併嚴重中樞神經系統感染而導致NPE者屢有報導，是中樞神經系統感染引起小兒NPE最常見的原因。
NPE確切的發病機制目前尚不清楚。公認的引起NPE的理論有衝擊傷(blast theory)和滲透缺陷理論(permeability defect theory)，但目前普遍為NPE是這兩種損傷共同作用的結果。衝擊傷理論1975年由Theodore等提出。這一理論認為，中樞神經系統損傷後引起突然的顱內壓增高，從而造成視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應激反應導致交感神經興奮，血中兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素等)含量顯著增高，進而全身血管收縮、血流動力學急劇變化;動脈血壓急劇增高，體循環內大量血液進入肺循環內。一方面肺毛細血管床有效濾過壓急劇增高，大量體液瀦留在肺組織間隙，從而形成肺水腫;另一方面血流衝擊造成血管內皮細胞損傷，同時體內血管活性物質(如組織胺和緩激肽等)大量釋放，使血管通透性增加，大量血漿蛋白外滲導致急性肺水腫進一步加重。由於這一理論將血流動力性☆禁☆學說和肺毛細血管通透性☆禁☆學說有機結合在一起，故一些學者認為這可能是NPE發生的最終決定因素。第1頁
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動物實驗觀察到隨著肺動脈壓增高，肺水腫明顯增加In J。臨床試驗觀察到NPE患者均出現血流動力學改變，如心輸出量下降，肺動脈壓升高-1 ，因而證實了此機制的存在。Colice認為，NPE應分為兩型：暴發型即上述的衝擊傷迴圈動力學理論;非暴發型不是突然發病的，時間可達幾天，也不像前者那樣致命。後者機制不清，可能為顱內損傷不猛烈，導致交感神經持續興奮，或其他因素持續作用，損傷血氣屏障的完整性，引起通透性肺水腫。滲透缺陷理論認為，NPE的發生由交感神經系統介導。正常情況下，肺內a受體(主要為al受體)介導肺微血管和支氣管平滑肌收縮，促進肥大細胞釋放炎性介質和呼吸道腺體分泌;而8受體介導肺微血管和支氣管擴張，抑制炎性介質的釋放，促進Il型肺泡上皮細胞分泌表面活性物質，從而增加肺的順應性，擴張周圍血管，降低心臟負荷，加快肺組織液的清除。
NPE過程中，兩者在交感神經興奮時比例失調，a受體興奮，可能通過以下幾種機制介導NPE的血管通透性改變：(1)鈣內流，作用於細胞骨架，使細胞收縮，內皮細胞間連接間隙擴大，使血管通透性增加;(2)中性粒細胞趨化作用增加及脫顆粒，ATP無氧酵解，氧代謝過程增強，產生相對過量氧自由基，損害肺組織;(3)內皮素增加;(4)神經肽Y釋放。而8受體興奮，可對抗肺血管滲漏，增加肺液清除。一些動物和臨床實驗均觀察到腦外傷後血漿中去甲腎上腺素及腎上腺素明顯上升，肺組織中a受體呈持續高水準，而8受體則進行性下降。
另有研究發現顱腦損傷後腦脊液及腦組織液中興奮性氨基酸含量明顯升高，並伴有神經細胞損害和肺水腫。有人認為這是顱腦損傷後興奮性氨基酸影響了CNS的興奮狀態，啟動了引起NPE發生的中樞機制。總之，NPE的發生是一個複雜的病理生理過程，具體發病機制目前還不完全清楚。可能是CNS損傷後，多種生物活性物質以及神經因素通過直接或間接途徑，對肺循環血液動力學和血氣屏障通透性綜合影響的結果。
2 臨床表現
多數起病急劇，在CNS損傷後的數小時或數天內發生，輕者出現煩躁、心率增快、年長兒自覺胸悶，雙肺中下野可聞及細濕噦音等;嚴重者可出現氣促，咳白色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血，或吐咖啡樣物。當僅限於間質肺水腫時可出現呼吸困難和發紺;嚴重的患兒可出現皮膚蒼白濕冷和瀕死感，雙肺佈滿濕噦音並進行性加重，可發展至充血性肺不張、呼吸衰竭和類似於ARDS的表現[ 7l。血氣分析有不同程度的PaO2下降和PacO2增高;胸部x線片為肺泡性肺水腫。早期可發現輕度間質改變，如肺紋理增粗、模糊、有間隔線和透光度下降等;晚期則表現為雙肺斑片狀或雲霧狀陰影，肺門兩側呈蝴蝶狀陰影。數小時或數天內有明顯變化。第2頁
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2006年我院PICU 已收治5例NPE患兒，其中手足口病合併無菌性腦膜腦炎4例，腦幹腦炎1例。年齡最小18個月，最大13歲。患兒均在原發病基礎上突然出現明顯呼吸急促、鼻翼扇動、三凹症、發紺，並伴有面色蒼白、出冷汗、心率增快、血壓增高。3例先出現吐咖啡樣物，5例氣管插管後均有粉紅色泡沫痰或血性分泌物吸出。雙肺可聞及密集的濕噦音，spO2和PaO2進行性下降。3例有高血糖症、白細胞升高，胸部x線胸片均符合肺水腫的改變。
3 診斷和鑒別診斷
NPE在臨床上以急性呼吸困難和進行性低氧血症為特徵，類似於ARDS，但在早期僅表現為心率增快，血壓升高，呼吸急促等非特異性臨床表現。胸部x線檢查也常無異常發現或僅有雙肺紋理增粗模糊，使得早期診斷較為困難。待出現皮膚蒼白濕冷和瀕死感、雙肺濕噦音、粉紅色泡沫痰、嚴重低氧血症或胸部x線片見雙肺大片浸潤影時雖能明確診斷，卻已晚期，救治成功率很低，病死率高達90%。我們認為，遇有手足口病合併CNS症狀、體征，腦幹腦炎，顱內出血，尤其是珠網膜下腔出血，顱腦創傷，特別是重型顱腦創傷患兒應高度警惕NPE的發生。因肺水腫主要表現為 氧氣彌散功能障礙，因此呼吸和動脈血氣動態監測具有重要意義。
Pyeron[ J認為在排除心、肺原發疾病，無誤吸、過快過量輸液時，當發現呼吸頻率進行加快，而氧合指數(PaO2/F~02)呈進行性下降時，臨床上雖無NPE的典型表現，也應警惕NPE的發生。當Pa02/Fi02≤300即可確診，需及時採取有效的治療措施。
NPE與心源性肺水腫因其臨床表現和肺部聽診極為相似，應認真鑒別。其鑒別要點有：(1)心源性急性肺水腫是心臟病患兒因水鈉瀦留、高血壓、補液過多、過快、感染、快速心律失常等因素而誘發，有明顯誘因。其臨床特點多表現為輕度呼吸困難，不能平臥，以雙肺對稱性濕噦音為主。(2)嚴重者可出現明顯呼吸困難，端坐呼吸，鼻翼扇動，頸靜脈怒張，吸氣費力，呼氣延長，無CNS患。第3頁
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ARDS是重度急性肺損傷，是指由心源性以外的各種內外致病因素導致的急性、進行性、缺氧性呼吸衰竭。其病理基礎是由多種炎症細胞介導的肺臟局部炎症反應和炎症反應失控所致的彌漫性肺泡毛細血管膜的損傷。其主要病理特徵為由肺微血管通透性增高而導致的肺泡滲出液中富含蛋白質的透明膜形成及肺水腫。因此，NPE與ARDS兩者在發病機制和病理改變上均有相同之處，臨床表現則更難以鑒別。但ARDS血痰常是非泡沫性稀血水樣，肺部噦音廣泛，吸氧情況下不能改善缺氧，PaO，呈進行性下降。而NPE經治療後，短期內肺水腫可吸收好轉，呼吸困難緩解，肺部噦音減少。也有學者將NPE歸為ARDS的一種特殊類型，但需進一步研究探討。
4 治療
由於NPE在腦損傷後較短時間內即可發生，而且進展迅速，對疾病的預後可產生重要影響。因其系CNS病變所致，故本病表現與原發病密切相關。一旦出現肺水腫和下丘腦其他表現，應高度重視，及時干預和治療能明顯降低病死率。
目前針對NPE的主要治療措施有：
(1)首先應保持呼吸道通暢，高流量吸氧，及時氣管插管或氣管切開，早期採用呼吸機輔助通氣;(2)快速交替應用甘露醇和速尿以降低顱內壓，有手術指征者行開顱手術，顱內血腫早診早治，及早清除有占位效應的顱內血腫是提高療效的有效措施;(3)合理應用糖皮質激素，如甲潑尼龍衝擊治療。因為激素既可降低肺毛細血管通透性，減輕肺水腫，也可有效防治腦水腫，阻斷肺水腫 腦水腫的惡性循環;(4)選擇性應用抑制交感神經過度興奮藥物及血管活性劑，如多巴酚丁胺等;(5)有效的抗生素防治肺部感染;(6)控制體溫，減少氧耗，保護腦細胞;(7)應用胰島素控制高血糖;(8)注意監測氧飽和度、血氣、心率和呼吸的變化。第5頁
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Wang等應用磷酸二酯酶抑制劑甲晴吡酮治療感染腸道病毒71型的肺水腫患兒，發現其通過影響交感神經的調控能力和減少IL-13的產生，顯著減慢心率，降低白細胞和血小板水準，改善症狀。動物實驗表明，利多卡因能明顯抑制顱腦損傷後交感神經過度興奮引起的血流動力學急劇變化，並能阻止心血管功能進一步受損和NPE的發展，提高血流量而改善腦缺血、缺氧狀態。因此，可適時試用利多卡因。B受體興奮劑如特布他林等能提高II型肺泡上皮細胞Na 主動轉運，從而提高肺泡內液體的清除率;角質化細胞生長因數具有促進II型肺泡上皮細胞增殖、維持肺泡結構完整性的作用，二者聯合應用可起協同作用，但對NPE的預防和治療作用尚需進一步研究。
我們體會，NPE搶救成敗的關鍵在於早期發現和早期處理。因此，對有發生NPE高危因素的患兒應加強監護;對發生者應在處理原發病的基礎上迅速降低顱內壓、早期採用機械通氣呼吸支持，防止過快、過多輸入液體，改善血液動力學等綜合治療，這是提高NPE搶救成功率的有效措施。
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